Bases científicas del principio de curación homeopática en la farmacología moderna / Scientific bases of the homeopathic healing principle in modern pharmacology

La homeopatía emplea el denominado 'principio de similares' como método terapéutico ­ el cual consiste en administrar medicamentos que provocan ciertos síntomas en individuos sanos para tratar síntomas similares en individuos enfermos (similia similibus curantur) - para inducir una reacción curativa secundaria del cuerpo en contra de sus propios trastornos. Esta reacción secundaria (vital, homeostática o paradójica) del cuerpo se basa en el 'efecto de rebote' de los fármacos modernos, un tipo de evento adverso que se produce después de interrumpir varias clases de fármacos prescritos según el 'principio de los contrarios' (contraria contrariis curantur). Objetivo: La presente revisión ha buscado justificar científicamente el principio de curación homeopática frente a la farmacología clínica y experimental a través de un estudio sistemático del efecto de rebote de los fármacos modernos o reacción paradójica del cuerpo. Métodos: Empleando como referencia estudios y revisiones sobre el tema publicados a partir de 1998, actualizamos los datos añadiendo estudios recientes incluidos en la base de datos PubMed. Resultados: El efecto de rebote se produce después de interrumpir varias clases de fármacos con acción contraria a los síntomas de las enfermedades, exacerbándolos a niveles superiores a aquellos previos al tratamiento. Independientemente de la enfermedad, fármaco, dosis y duración del tratamiento, el fenómeno del rebote se manifiesta en una pequeña proporción de los individuos susceptibles. Siguiendo las premisas homeopáticas, los fármacos modernos también podrían usarse según el principio de la similitud terapéutica, empleando entonces el efecto de rebote (reacción paradójica) con propósito curativo. Conclusiones: Evidenciado por cientos de estudios que constatan la similitud de conceptos y manifestaciones, el efecto de rebote de los fármacos modernos justifica científicamente el principio de la cura homeopática. Aunque el fenómeno de rebote es un evento adverso estudiado por la farmacología moderna, no es conocido por los profesionales de la atención médica, lo cual priva a los médicos de un conocimiento indispensable para el manejo seguro de los fármacos.

Homeopathy employs the so-called 'principle of similars' as therapeutic method - which consists in administering medicines that cause certain symptoms in healthy individuals to treat similar symptoms in sick individuals (similia similibus curantur) - to induce a secondary and healing reaction by the body against its own disorders. This secondary (vital, homeostatic or paradoxical) reaction of the body is based on the 'rebound effect' of modern drugs, a type of adverse event that occurs following discontinuation of several classes of drugs prescribed according to the 'principle of contraries' (contraria contrariis curantur). Aim: The present review sought to scientifically substantiate the homeopathic healing principle vis-à-vis experimental and clinical pharmacology through a systematic study of the rebound effect of modern drugs or paradoxical reaction of the body. Methods: Employing as reference studies and revisions on the subject published since 1998, we updated the data adding recent studies included in database PubMed. Results: The rebound effect occurs after discontinuation of several classes of drugs with action contrary to the symptoms of diseases, exacerbating them to levels above the ones before treatment. Regardless of disease, drug, dose and duration of treatment, the rebound phenomenon manifests in a small proportion of susceptible individuals. Following the homeopathic premises, modern drugs might also be used according to the principle of therapeutic similitude, thus employing the rebound effect (paradoxical reaction) with curative intent. Conclusions: Evidenced by hundreds of studies that attest to the similarity of concepts and manifestations, the rebound effect of modern drugs scientifically substantiates the principle of homeopathic cure. Although the rebound phenomenon is an adverse event studied by modern pharmacology, it is not known by health care professionals, thus depriving doctors of knowledge indispensable for safe management of drugs.

Linfomas no Hodgkin indolentes y terapia anti-CD20: una revisión de la literatura / Indolent non-Hodgkin's lymphomas and anti-CD20 therapy: a literature review

Introducción: Los linfomas no Hodgkin indolentes se destacan por el reto que suponen desde el punto de vista terapéutico. La introducción de la terapia con rituximab, un anticuerpo monoclonal que se une al antígeno CD20 de la membrana de los linfocitos B, revolucionó los tratamientos hasta ese momento y abrió el camino para el desarrollo de otros anticuerpos monoclonales anti-CD20. Objetivo: Describir las características generales de los linfomas no Hodgkin indolentes y de los anticuerpos monoclonales anti-CD20, así como el rol de la terapia anti-CD20 en dichas enfermedades. Métodos: Se realizó una revisión de la literatura publicada en los últimos 20 años, disponible en los repositorios: Scielo, Scopus, Pubmed/Medline, ScienceDirect y Mediagraphic. Se emplearon para elaborar este manuscrito 35 documentos, de ellos 80 por ciento correspondieron a los últimos 5 años. Conclusiones: La sólida evidencia científica, acumulada durante las últimas dos décadas, respalda el uso clínico de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 en el tratamiento de los linfomas no Hodgkin indolentes. El uso efectivo de estos fármacos como agentes únicos o combinados con quimioterapia demuestran su versatilidad terapéutica(AU)

Introduction: Indolent non-Hodgkin's lymphomas are notable for the challenge they pose from a therapeutic point of view. The introduction of rituximab, a monoclonal antibody that binds to the CD20 antigen of the B-lymphocyte membrane, revolutionized treatments up to that time and opened the way for the development of other anti-CD20 monoclonal antibodies. Objective: To describe the general characteristics of indolent non-Hodgkin's lymphomas and anti-CD20 monoclonal antibodies, as well as the role of anti-CD20 therapy in these diseases. Methods: A review of the literature published in the last 20 years, available in the repositories: Scielo, Scopus, Pubmed/Medline, Science Direct and Mediagraphic, was performed. Thirty-five papers were used to prepare this manuscript, 80 percent of which corresponded to the last 5 years. Conclusions: Strong scientific evidence, accumulated over the last two decades, supports the clinical use of anti-CD20 monoclonal antibodies in the treatment of indolent non-Hodgkin's lymphomas. The effective use of these drugs as single agents or in combination with chemotherapy demonstrates their therapeutic versatility(AU)

Abordagem Farmacocinética -Farmacodinâmica (PK/PD) Em Pacientes Sépticos Grandes Queimados: Avaliação do Meropenem Em Adultos Jovens Após 1g Q8h, Infusão Estendida / Pharmacokinetic -Pharmacodynamic Approach (PK/PD) In Septic Burn Young Adult Patients: Meropenem 1g q8h, extended infusion

Introdução: O Meropenem é um carbapenêmico de amplo espectro, prescrito na terapia do choque séptico nos pacientes graves adultos de UTI, com infecções graves causadas por patógenos Gram-negativos susceptíveis. Objetivo: Avaliar a efetividade do Meropenem em pacientes sépticos queimados, investigar a farmacocinética na fase precoce e na fase tardia durante o curso do choque séptico e o impacto no desfecho clínico. Ética, Casuística e Procedimentos: Aprovação ética, registro CAAE07525118.3.0000.0068; nenhum conflito de interesse declarado foi obtido dos autores. Após assinatura do TCLE pelo responsável legal, o paciente foi incluído no protocolo. Investigou-se a população de 15 pacientes sépticos grandes queimados, adultos de ambos os gêneros (10 M/ 5F) com função renal preservada (Clcr> 50 ml/min). As características demográficas da população de pacientes incluídos foram idade de 37(33 -41) anos, 71(59,5 - 80,0) kg e índice de massa corpórea de 24,3(20,6-24,7) kg/m2, medianas (interquartil). Registrou-se o escore SAPS*3 54(47-59) de admissão dos pacientes na UTI; a superfície corpórea total queimada foi de 33% (18,3-34,4), SCTQ medianas (interquartil). A lesão inalatória e o uso de vasopressores foram registrados em 12/15 pacientes após trauma térmico/ elétrico (10/5). Após intubação orotraqueal, a ventilação mecânica foi registrada em 13/15 pacientes. A terapia empírica do choque séptico com Meropenem no regime de 1g q8h, por infusão estendida de 3 horas, foi iniciada após a coleta das culturas. Realizou-se coleta seriada de amostras sanguíneas para dosagem sérica do antimicrobiano por cromatografia líquida. Aplicou-se o modelo aberto monocompartimental para estudo da farmacocinética e estimativa dos parâmetros, meia vida biológica, depuração total corporal e volume de distribuição. A abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK-PD) foi baseada na dosagem sérica do Meropenem e na taxa de eliminação, para estimativa do índice de predição de efetividade (% ƒ Δ?T> CIM), considerando o novo alvo terapêutico de 100% ƒ Δ?T> CIM. Utilizou-se estatística não paramétrica pela aplicação do teste de Wilcoxon para dados pareados e testes de correlação linear. Resultados e Discussão: Registrou-se alteração dos parâmetros farmacocinéticos nos pacientes sépticos investigados frente aos dados reportados para voluntários sadios. Evidenciou-se redução na taxa de eliminação e da depuração total corporal; o prolongamento da meia vida biológica ocorreu pelo aumento do volume de distribuição. Estas alterações impactaram estendendo a cobertura do Meropenem, na fase precoce do choque séptico, contra os patógenos de susceptibilidade intermediária com CIM 4 mg/L. Conclusão: A cobertura do Meropenem foi garantida contra os patógenos isolados até CIM 2 mg/L para todos os pacientes. Adicionalmente, ocorreu a erradicação de patógenos de susceptibilidade intermediária CIM 4 mg/L, pela cobertura que foi atingida apenas na fase precoce do choque séptico. Então, a abordagem PK / PD contribui para a obtenção do resultado

Background: Meropenem is a carbapenêmic, agent largely prescribed to septic patients in the Intensive Care Units with severe infections caused by Gram-negative susceptible strains. Objective: To evaluate Meropenem effectiveness in ICU septic burn patients and to investigate pharmacokinetic changes that could impact the desired outcome by eradication of Gram-negative strains of intermediate susceptibility. Ethics, Casuistry and Methods: Ethical approval register CAEE 07525118.3.0000.0068was obtained; no conflicts of interest to declare were obtained from all authors. Fifteen burn adult patients of both genders (10 M/ 5F) with preserved renal function (Clcr> 50 ml/min) were investigated after TCLE signed. Demographic characteristics of patients included were: 37(33 -41) years, 71(59.5- 80.0) kg, 24.3 (20.6-24.7) kg/m2 body mass index, medians (quartiles). ICU patients admission was based on SAPS*3 score of 54(47-59), 33% (18.3-34.4) TBSA medians (quartiles). Inhalation injury and vasopressors requirements were in 12/15 patients after fire/electricity (10/5, proportion). Mechanical ventilation was necessary in 13/15 patients. Antimicrobial therapy of septic shock with meropenem 1g q8h 3 hours infusion started, after cultures collection. A serial of blood samples was collected from the central catheter after a minimum of 48 hours of Meropenem therapy for drug serum measurements by liquid chromatography. One compartment open model was applied to estimate PK data related to the elimination rate constant, biological half-life, total body clearance and volume of distribution PK/PD approach was based on serum trough levels and elimination rate constant to estimate the predictive index of drug effectiveness (% fΔT>CIM), based on the new PK/PD target 100% fΔT>CIM. Non parametric statistics was applied, Wilcoxon test for paired data and linear correlations. Results: Pharmacokinetic changes occurred in septic burn patients investigated by comparison with results reported in healthy volunteers as follows by the reduction on elimination rate constant and also on total body clearance, in spite of preserved renal function for all patients included. In addition, a prolongation of biological half-life occurred as a consequence of increases on volume of distribution. Pharmacodynamics was impacted by PK changes only at the earlier period of septic shock, once pathogens isolated of intermediate susceptibility up to MIC 4 mg/L were eradicated. Conclusion: Meropenem effectiveness was guaranteed against Gram-negative up to MIC 2 mg/L strains isolated for all patients. In addition, eradication of pathogens of intermediate susceptibility MIC 4 mg/L strains occurred only at the earlier period of septic shock. Then, PK/PD approach contributes to desired outcome achievement

Modelagem PK/PD na terapia antimicrobiana com carbapenêmico em pacientes sépticos críticos grandes queimados. " Estudo da efetividade do meropenem administrado através de infusão intermitente versus estendida " / PK/PD modelling in antimicrobial therapy with carbapenem in critically burn septic patients. " Study of the effectiveness of meropenem administered by intermittent versus extended infusion "

O meropenem é um carbapenêmico de amplo espectro e alta potência, largamente prescrito para tratamento de infecções graves causadas por bactérias sensíveis gram-negativas em pacientes críticos internados em Unidades de Terapia Intensiva. O objetivo do presente estudo foi avaliar a efetividade do antimicrobiano em pacientes grandes queimados, recebendo a dose recomendada 1 g q8h através da infusão intermitente de 0,5 hora que ocorreu até 2014 (grupo 1) comparada a infusão estendida de 3 horas que ocorreu após esse período (grupo 2). Investigaram-se 25 pacientes sépticos de ambos os sexos (6F/19M), 26 (21-34) anos, medianas (interquartil), 70 (60-75) kg, superfície corporal total queimada (SCTQ) 35 (16-42)%, SAPS 3: 55 (45-59) e Clcr 129 (95-152) ml/min que foram distribuídos em dois grupos. Registrou-se trauma térmico pelo fogo em 19/25 e trauma elétrico no restante dos pacientes (6/25), lesão inalatória (17/25), intubação orotraqueal e a necessidade de vasopressores em 18/25 pacientes. Duas amostras de sangue foram coletadas (3ª e 5ª horas) para dosagem sérica do meropenem por cromatografia líquida no período precoce do choque séptico. A farmacocinética foi investigada pela aplicação do modelo aberto de um compartimento e a abordagem PK/PD foi realizada com base no novo índice recomendado 100%fΔT>CIM. Evidenciou-se aumento do PCR 224 (179-286) versus 300 (264-339) mg/L, p=0,0411 e neutrofilia: 12 (8-17) versus 8 (2-15) células/mm3, p=0,1404, respectivamente nos grupos de infusão estendida versus infusão intermitente. Os níveis séricos obtidos mostraram diferença significativa entre grupos (p<0,0001) tanto para o pico 21 (21-22) mg/L versus 44 (42-45) mg/L, como para o vale 7,8 (7,3-9,5) mg/L versus 3,0 (2,6-3,7) mg/L. A farmacocinética mostrou-se alterada nos dois grupos frente aos dados de referência reportados em voluntários sadios. Significativa alteração ocorreu em diferentes proporções pela comparação entre os grupos relativamente à constante de eliminação 0,190 (0,157-0,211) versus 0,349 (0,334-0,382) h-1; meia-vida biológica 3,6 (3,3-4,4) versus 2,0 (1,8-2,1) h; depuração total corporal 8,6 (8,2-8,9) versus 5,3 (5,2-5,4) L/h; volume de distribuição 41,8 (39,9-44,5) versus 15,4 (14,1-16,2) L (p<0,0001). A infecção de ferida foi a mais prevalente nos dois grupos com 47% versus 38% dos isolados, sendo a Klebsiella pneumoniae, a principal enterobactéria. A abordagem PK/PD para patógenos CIM 1 a 4 mg/L mostrou cobertura até CIM 4 mg/L para a infusão estendida e até CIM 2 mg/L para infusão intermitente. Em conclusão, demonstrou-se a superioridade da infusão estendida decorrente de alterações na farmacocinética do meropenem em pacientes grandes queimados. O aumento do volume de distribuição contribuiu para o prolongamento da meia-vida e dos altos níveis de vale registrados, o justifica o impacto na cobertura antimicrobiana após infusão estendida e controle das infecções com cura desses pacientes

Meropenem is a broad-spectrum agent widely prescribed for the treatment of septic shock caused by gram-negative susceptible strains in critically ill patients from the Intensive Care Units. Subject of the present study was to evaluate the drug effectiveness in critically ill septic burn patients in SIRS at the early period of septic shock receiving the recommended dose of Meropenem 1 g q8h by intermittent 0.5 hour infusion or the extended 3 hour infusion. Twenty-five septic patients were: (6F/19M), 26 (21-34) years, medians (quartiles), 70 (60-75) kg, total burn body surface (SCTQ) 35 (16-42) %, SAPS 3: 55 (45-59) and Clcr 129 (95-152) ml/min. Thermal trauma was registered in 19/25 and electrical trauma in the remaining patients (6/25), inhalation injury (17/25), orotracheal intubation and vasopressor requirement in 18/25 patients. Patients were distributed in two groups on the basis of the duration of drug infusion that occurred for the patients of group 1 (1g q8h 0.5 hr) until 2014, December in the hospital. In addition, the extended 3 hours infusion occurred after that period for patients enrolled afterwards (group 2). Pharmacokinetics was investigated after blood sampling at the third (3rd) hour and the fifth (5th) hour of starting the meropenem infusion. Serum drug measurement was done by liquid chromatography. A one compartment open model was applied and kinetic parameters were estimated. PK/PD approach based on the new recommended index of drug effectiveness 100% fΔT>MIC was performed, on the basis on PK parameters and the minimum inhibitory concentration, PD parameter. It was demonstrated a significant difference between groups (p <0.0001) related to the trough levels 7.8 (7.3-9.5) mg/L versus 3.0 (2.6-3.7) mg/L, respectively after extended infusion or intermittent infusion. Concerning the pharmacokinetics, it was shown profound changes on meropenem kinetic parameters in both groups of burn patients by comparison with the reference data reported in healthy volunteers. In addition, it is important to highlight that significant changes occurred also by comparison of PK data between groups of patients related to the parameters: elimination constant 0.190 (0.157-0.211) versus 0.349 (0.334-0.382) h-1; biological half-life 3.6 (3.3-4.4) versus 2.0 (1.8-2.1) hr; total body clearance 8.6 (8.2-8.9) versus 5.3 (5.2-5.4) L/hr; volume of distribution 41.8 (39.9-44.5) versus 15.4 (14.1-16.2) L. Concerning the inflammatory biomarker an increase of C-reactive protein was registered in both groups of septic patients in SIRS: 224 versus 300 mg/L, p = 0.0411, after the extended infusion versus intermittent infusion, respectively. Wound and bone were the most prevalent sites of infection in those patients of both groups. It was shown in the isolates the prevalence of Gram-negative strains 54/83 (65%) that were distributed in Enterobacteriaceae, K. pneumoniae 7/30 (23%), and Non-Enterobacteriaceae, P. aeruginosa 13/54 (24%) followed by Acinetobacter baumannii 11/54 (20%). Drug effectiveness against susceptible strains was demonstrated by PK/PD approach up to 4 mg/L over 2 mg/L, after the extended infusion or after intermittent infusion, respectively. In conclusion, the superiority of the extended infusion in septic burn patients at the earlier period of septic shock was demonstrated, once considerable increases on volume of distribution impacted the drug effectiveness of these patients. Cure was obtained by meropenem monotherapy in 22/25 patients; only three patients (3/25) received meropenem - colistine combined therapy due to Acinetobacter baumannii isolated

Regulation of hypnosis in Propofol anesthesia administration based on non-linear control strategy / Controle da hipnose na administração de propofol com base na estratégia de controle não linear

Abstract Continuous adjustment of Propofol in manual delivery of anesthesia for conducting a surgical procedure overburdens the workload of an anesthetist who is working in a multi-tasking scenario. Going beyond manual administration and Target Controlled Infusion, closed-loop control of Propofol infusion has the potential to offer several benefits in terms of handling perturbations and reducing the effect of inter-patient variability. This paper proposes a closed-loop automated drug administration approach to control Depth Of Hypnosis in anesthesia. In contrast with most of the existing research on anesthesia control which makes use of linear control strategies or their improved variants, the novelty of the present research lies in applying robust control strategy i.e. Sliding Mode Control to accurately control drug infusion. Based on the derived patient's model, the designed controller uses measurements from EEG to regulate DOH on Bispectral Index by controlling infusion rate of Propofol. The performance of the controller is investigated and characterized with real dataset of 8 patients undergoing surgery. Results of this in silico study indicate that for all the patients, with 0% overshoot observed, the steady state error lies in between ±5. Clinically, this implies that in all the cases, without any overdose, the controller maintains the desired DOH level for smooth conduction of surgical procedures.

Resumo O ajuste contínuo de propofol na administração manual de anestesia para um procedimento cirúrgico onera a carga de trabalho de anestesistas que trabalham em ambiente multitarefa. Indo além da administração manual e da infusão alvo-controlada (IAC), o controle de circuito fechado da infusão de propofol tem o potencial de oferecer vários benefícios em termos de manejo das perturbações e reduzir o efeito da variabilidade interpaciente. Este artigo propõe uma abordagem para a administração automatizada de drogas em circuito fechado para controlar a profundidade da hipnose (PDH) em anestesia. Em contraste com a maioria das pesquisas existentes sobre o controle da anestesia que usam estratégias de controle linear ou de suas variantes melhoradas, a novidade da presente pesquisa reside na aplicação de uma estratégia de controle consistente; isto é, o Controle por Modos Deslizantes (CMD) para controlar com precisão a infusão da droga. Com base no modelo derivado do paciente, o controlador projetado usa as medições do EEG para regular a PDH no Bispectral Index (BIS), controla a taxa de infusão de propofol. O desempenho do controlador é investigado e caracterizado com um conjunto de dados reais de oito pacientes submetidos à cirurgia. Os resultados deste estudo in silico indicam que, para todos os pacientes, com 0% de excesso observado, o erro de estado estacionário fica entre ± 5. Clinicamente, isso implica que em todos os casos, sem qualquer sobredosagem, o controlador mantém o nível desejado de PDH para a condução tranquila dos procedimentos cirúrgicos.

Fundamentação científica do princípio de cura homeopático na farmacologia moderna / Scientific basis of the homeopathic healing principle in modern pharmacology

INTRODUÇÃO: O modelo homeopático de tratamento utiliza o ‘princípio dos semelhantes’ como método terapêutico, administrando medicamentos que causam determinados sintomas em indivíduos sadios para tratar sintomas semelhantes em indivíduos doentes (similia similibus curantur), com o intuito de despertar uma reação secundária e curativa do organismo contra os seus próprios distúrbios. Essa reação secundária (vital, homeostática ou paradoxal) do organismo está embasada no ‘efeito rebote’ dos fármacos modernos, evento adverso observado após a descontinuação de diversas classes de drogas que utilizam o ‘princípio dos contrários’ (contraria contrariis curantur) como método terapêutico...

INTRODUCTION: Homeopathy employs the so-called ‘principle of similars’as therapeutic method, which consists in administering medicines thatcause certain symptoms in healthy individuals to treat similar symptomsin sick individuals (similia similibus curantur) to arouse a secondaryand healing reaction by the body against its own disorders. Thissecondary (vital, homeostatic or paradoxical) reaction of the body isbased on the ‘rebound effect’ of modern drugs, a type of adverseevent that occurs following discontinuation of several classes of drugsprescribed according to the ‘principle of contraries’ (contraria contrariiscurantur)....

Different brain structures exhibit the same caffeine levels after the administration of a single dose of caffeine / Estructuras encefálicas distintas muestran concentración de cafeína similar después de la administración de una dosis única

Caffeine is a highly consumed stimulant of the nervous system. Although caffeine has diverse effects on different brain functions, little is known about the specific pharmacokinetics of this substance in the brain. For instance, most studies that assessed caffeine distribution in the rat brain have only measured caffeine levels in the cortex and striatum but not in more specific brain areas. Aims: The purpose of this work was to measure the caffeine concentration in blood and different brain regions (i.e. cortex, striatum, hippocampus, cerebellum and brainstem) at different times after the administration of a single intraperitoneal dose of caffeine. Methods: Adult Wistar rats (250 to 300 gr) were injected with a single intraperitoneal dose of 30 mg/Kg of caffeine. 20, 40, 60 and 80 minutes after administration, subjects were sacrificed by decapitation and samples of plasma, cerebral cortex, striatum, hippocampus, cerebellum and brainstem were obtained. Caffeine levels in the blood and each brain structure were measured by RP-HPLC and statistical analysis was performed. Results: Caffeine levels were higher in the plasma compared to all the brain structures studied. Different brain regions displayed similar caffeine concentrations. For all brain regions, the maximal concentration levels of caffeine were reached in the first 40 minutes after caffeine administration. Conclusions: The results support previous studies that show similar caffeine concentration between cortex and striatum, but also extend the results to other brain structures. Furthermore, caffeine concentration increases similarly in the plasma and brain structures. 40, 60 and 80 minutes after administration, caffeine concentration in the blood is almost two times higher than in the brain. This suggests that the effects of caffeine on different brain functions do not depend on pharmacokinetic differences between brain areas and are rather explained by pharmacodynamics.

Antecedentes: La cafeína es el estimulante del sistema nervioso más consumido a nivel mundial. Aunque, la cafeína tiene diferentes efectos sobre las funciones cerebrales, poco se sabe acerca de su farmacocinética en el cerebro. Por ejemplo, la mayoría de estudios que evaluaron la distribución de cafeína en el cerebro de rata han medido niveles de cafeína en corteza y estriado, pero no en áreas cerebrales más específicas. Objetivo: El propósito del trabajo fue medir la concentración de cafeína en sangre y diferentes regiones encefálicas (corteza, estriado, hipocampo, cerebelo, tallo cerebral), a diferentes tiempos, después de administrar una única dosis de cafeína. Método: Ratas Wistar adultas (250-300 gr) recibieron una dosis intraperitoneal de cafeína de 30mg/Kg de peso. 20, 40 60 y 80 minutos después de la administración, los sujetos se sacrificaron por decapitación y se obtuvieron muestras de plasma, corteza cerebral, estriado, hipocampo, cerebelo y tallo cerebral. Los niveles de cafeína en plasma y estructuras encefálicas se determinaron por RP-HPLC y se realizó análisis estadístico. Resultados: Los niveles de cafeína fueron mayores en plasma que en las regiones encefálicas estudiadas. Las distintas regiones encefálicas presentaron concentraciones similares de cafeína. En todas las regiones, la mayor concentración de cafeína se obtuvo 40 minutos después de la administración de cafeína. Conclusiones: Este estudio soporta resultados previos que muestran concentraciones similares de cafeína entre la corteza y el estriado, además los extiende a otras regiones encefálicas. La concentración de cafeína aumenta similarmente en plasma y estructuras encefálicas. 40, 60 y 80 minutos después de la administración, la concentración de cafeína en plasma es casi el doble de la encontrada en el cerebro. Lo anterior sugiere que los efectos de la cafeína en distintas funciones cerebrales no dependen de diferencias farmacocinéticas entre regiones encefálicas sino que son más bien explicadas por factores farmacodinámicos.

Farmacocinética y farmacodinamia de antibióticos usados en pacientes pediátricos con fibrosis quística / Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics used in pediatric patients with cystic fibrosis

Pulmonary exacerbations are one of the major complications in patients with cystic fibrosis. These are associated with a progressive increase in morbidity and mortality. The treatment is selected depending on the isolated microorganism. Antibiotics such as beta-lactam, amikacin and vancomycin are usually prescribed. These antimicrobial agents present a series of pharmacokinetic changes in these patients by determining the need to adopt strategies such as pharmacokinetic / pharmacodynamic models including the use of prolonged infusions and monitoring with plasma levels, to increase their efficiency and reduce their adverse effects.

Las exacerbaciones pulmonares son una de las mayores complicaciones en los pacientes con fibrosis quística. Estas se asocian con un progresivo aumento en la morbilidad y mortalidad. El tratamiento se realiza dependiendo del microorganismo aislado pero, generalmente se usan antibióticos beta-lactámicos, amikacina y vancomicina. Estos antimicrobianos presentan una serie de cambios farmacocinéticos en estos pacientes determinando la necesidad de ocupar estrategias como los modelos farmacocinéticos/ farmacodinámicos que incluyen la utilización de infusiones prolongadas y monitorización con niveles plasmáticos, para aumentar su eficacia y reducir sus efectos adversos.

La evidencia científica del modelo epistemológico homeopático / Scientific evidence of the homeopathic epistemological model

La Homeopatía se basa en principios y un sistema de conocimientos diferentes a los que apoyan al modelo biomédico convencional: este conflicto epistemológico es el motivo fundamental que explica por qué la Homeopatía es tan difícil de aceptar por el razonamiento científico de nuestros días. Para legitimar la Homeopatía según las normas de este último, la investigación deberá confirmar la validez de sus preceptos básicos: el principio de similitud terapéutica, la experimentación de los medicamentos en personas saludables, la prescripción individualizada y el uso de altas diluciones. En consecuencia, la investigación básica debe proporcionar datos y modelos experimentales para corroborar estos supuestos básicos, mientras que los ensayos clínicos tienen por objeto confirmar la eficacia y efectividad de la Homeopatía en el tratamiento de la enfermedad. Este artículo aborda el modelo epistemológico de la Homeopatía sobre sus principios básicos con los datos resultantes de los diferentes campos de la investigación experimental moderna y apoya su uso terapéutico en los resultados de los ensayos clínicos disponibles. A este respecto, el principio de la individualización del tratamiento es la condición sine qua non para hacer operativa la similitud terapéutica y, en consecuencia, para exponer la eficacia y la efectividad clínica del tratamiento homeopático.

Homeopathy is based on principles and a system of knowledge different from the ones supporting the conventional biomedical model: this epistemological conflict is the underlying reason explaining why homeopathy is so difficult to accept by present-day scientific reason. To legitimize homeopathy according to the standards of the latter, research must confirm the validity of its basic assumptions: principle of therapeutic similitude, trials of medicines on healthy individuals, individualized prescriptions and use of high dilutions. Correspondingly, basic research must supply experimental data and models to substantiate the basic assumptions, whilst clinical trials aim at confirming the efficacy and effectiveness of homeopathy in the treatment of disease. This article discusses the epistemological model of homeopathy relating its basic assumptions with data resulting from different s of modern experimental research and supporting its therapeutic use on the outcomes of available clinical trials. In this regard, the principle of individualization of treatment is the sine qua non condition to make therapeutic similitude operative and consequently for homeopathic treatment to exhibit clinical efficacy and effectiveness.

Rebound effect of drugs: fatal risk of conventional treatment and parmacological basis of homeopathic treatment / Efeito rebote das drogas: riscos fatais do tratamento convencional e bases farmacológicas do tratamento homeopático / Efecto rebote de drogas: riesgos fatales del tratamiento convencional y bases farmacológicas del tratamiento homeopático

The homeopathic model applies the secondary action or vital reaction of the organism as a therapeutic method and thus prescribes treatment by similitude, which consists in administering to ill individuals substances that cause similar symptoms in healthy individuals. The vital, homeostatic or paradoxical reaction of the organism might be explained scientifically by means of the rebound effect of modern drugs, which might cause fatal iatrogenic events after discontinuation of antipathic (a term used in alternative medicine for palliative treatment, also known as enantiopathic) treatment. Although the rebound effect is studied by modern pharmacology, it is poorly communicated to and discussed among healthcare professionals, who are thus deprived of information needed for the safe management of modern drugs. This article presents an up-to-date review on the rebound effect of modern drugs that grounds the homeopathic principle of healing and calls the attention of doctors to this type of adverse effect that is usually unnoticed. The rebound effect of modern palliative drugs, which was pointed out by Hahnemann more than two centuries ago, might cause fatal adverse events and is illustrated by the examples of acetylsalicylic acid, anti-inflammatory agents, bronchodilators, antidepressants, statins, proton-pump inhibitors, etc. Although the rebound effect is expressed by a small fraction of (susceptible) individuals and might be avoided by gradual tapering of antipathic drugs, it exhibits epidemiologic importance as a function of the massive use of such palliative drugs and the lack of knowledge in its regard.

O modelo homeopático aplica a ação secundária ou reação vital do organismo como método terapêutico. Assim, propõe o tratamento por semelhança, que consiste em administrar aos doentes substâncias que produzem sintomas similares em pessoas sadias. A reação vital, homeostática ou paradoxal do organismo pode ser explicada cientificamente com base no efeito rebote das drogas modernas. Este pode produzir eventos iatrogênicos fatais depois da suspensão do tratamento antipático (ou enantiopático, termo utilizado em medicina alternativa para se referir ao tratamento paliativo). Embora o efeito rebote é abordado pela farmacologia moderna, é pouco difundido e discutido pelos profissionais da saúde que, assim, são privados de informação necessária para o manejo seguro das drogas modernas. Este artigo apresenta uma revisão atualizada do efeito rebote das drogas modernas e que também embasa o princípio homeopático da cura. Apontado por Hahnemann mais de dois séculos atrás, o efeito rebote das drogas paliativas modernas pode causar efeitos adversos fatais, como ilustram os exemplos do ácido salicílico, anti-inflamatórios, broncodilatadores, antidepressivos, estatinas, inibidores da bomba de prótons, etc. Embora o efeito rebote seja expressado por uma pequena parte de indivíduos (suscetíveis) e possa ser evitando através da retirada gradual das drogas antipáticas, atinge importância epidemiológica devido ao uso maciço dessas drogas e do desconhecimento a seu respeito.

Farmacocinética y farmacodinámica, implicación en un uso más racional de los antimicrobianos / Pharmacokinetics and pharmacodynamics: implication in a more rationale use of antimicrobials

La farmacodinámica describe la compleja interrelación que se establece entre el perfil farmacocinético del antimicrobiano y la susceptibilidad in vitro de la bacteria. La eficacia clínica y microbiológica del antimicrobiano se puede predecir utilizando 3 parámetros farmacodinámicos: concentración máxima/concentración mínima inhibitoria (Cmax/CMI); área bajo la curva concentración plasmática/tiempo contra CMI (ABC/CMI); duración del intervalo de la dosis que la concentración del antimicrobiano supera la CMI (T> CMI). El tipo particular de antimicrobiano determina qué parámetro es el que mejor predice su eficacia. En la actualidad el uso de los antimicrobianos continúa siendo frustrantemente empírico, sobre todo con respecto al intervalo ínter dosis y el tiempo de duración de la terapia antimicrobiana. Dado que nuevos agentes para patógenos multirresistentes pueden tomar décadas para estar disponibles en el arsenal terapéutico, el conocimiento y aplicación de los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos resulta la mejor opción para optimizar la utilización de los viejos y los nuevos antimicrobianos, lo que permite identificar parámetros de exposición a droga íntimamente asociados a la habilidad para destruir microorganismos y suprimir la emergencia de resistencia en subpoblaciones de organismos

Pharmadynamics describes the complex interrelation established between the animicrobial pharmacocynetics profile and the in effectiveness of the antimicrobial agent may be predicted using three pharmacodynamics parameters: inhibitory maximal concentration/minimal concentration (Cmax/CMI), area under the curve of plasmatic/time concentration against CMI (ABC/CMI)l lenght of dose interval where concentration pass the CMI (T> CMI). The specific type of the antimicrobial agent determines that the parameter is better po predict its effectiveness. At present time, the use of antimicrobial agent remains being empirically frustrating mainly with respecto to inter-dosis interval and the lenght time of antimicrobial therapy. Given that th new agents for multiresistant pathogens may to go pass decadesto be available in therapeutical arrays, the knowledge and application of pharmacocynetics and pharmacodynamics principles is a better alternative to optimize the use of ancient and new anatimicrobial agents allowint to identify drugs exposition parameters closely related to ability to destroy the microorganisms and to suppress the appearance of resistance in subpopulations of organisms

Investigação da atividade antihiperglicemiante da farinha da casca de Passiflora edulis Sims, Passifloraceae, em ratos diabéticos induzidos por aloxano / Investigation of antihyperglycemic activity of Passiflora edulis Sims, Passifloraceae, in alloxan-induced diabetic rats

O presente estudo objetivou a modelagem farmacodinâmica da ação antihiperglicemiante da farinha da casca de maracujá (Passiflora edulis Sims, Passifloraceae) em ratos diabéticos induzidos por aloxano. Os animais foram divididos em três grupos (n = 9): grupo diabético tratado com 20 mg/kg, 40 mg/kg ou 160 mg/kg da farinha. As amostras sanguíneas foram coletadas da veia lateral da cauda e a glicemia foi determinada com auxílio de um glucômetro em 0, 1, 2, 4 e 6 h após o tratamento via oral. Observou-se que o efeito antihiperglicemiante da farinha da casca de maracujá foi dependente da dose, obtendo um efeito expressivo observado em quatro horas para todas as doses, sendo mais pronunciado na dose de 160 mg/kg. O efeito, expresso como redução da glicemia basal em relação ao tempo zero, pode ser modelado através de um modelo dose-efeito clássico, o qual permitiu a determinação do efeito máximo (Emax) e da dose necessária para alcançar 50 por cento deste efeito (DE50). Após a modelagem dos dados, obteve-se um valor de Emax = 58,41 por cento e de DE50 = 23,61 mg/kg. Esta abordagem pode permitir a comparação do efeito antihiperglicemiante de Passiflora edulis com outras espécies que apresentem atividade sobre a redução da glicemia, mediada pela presença de fibras solúveis.

This study goals the pharmacodynamic modeling of anti hyperglycemic action of flour of Passion fruit bark (Passiflora edulisSims, Passifloraceae) in alloxan-induced diabetic rats. The animals were divided into three groups (n = 9) that received different doses: 20, 40 or 160 mg/kg of flour. The blood samples were collected from the tail vein and the blood glucose was determined using a glucometer Prestige IQ in 0, 1, 2, 4 and 6 h after the oral treatment. It was observed that the effect of the flour of Passion fruit bark was dose dependent, getting an expressive effect observed in four hours from all doses tested, being more pronounced at the 160 mg/kg dose. This effect was expressed as reduction of basal blood glucose in respect to zero time and can be modeled through a classic dose effect model. It allowed the determination of maximum effect (Emax) and the necessary dose to reach 50 percent of this effect (ED50). After the data modeling, it was gotten a value of Emax = 58,41 percent and ED50 = 23,61 mg/kg. This approach allows the comparison of antyhyperglicemic effect of Passiflora eduliswith other species that present activity lowering the glycemia, through the presence of soluble fibers.

Ensayo clínico sobre la bioequivalencia clínica de una dosis de clopidogrel leti cravid® (clop-l) 75 mg. Comprimidos frente a clopidogrel sanofi plavix® (clop-s) 75 mg. tabletas administradas en una dosis diaria por 7 días en voluntarios sanos / Clinical trial on clinical bioequivalence dose cravid ® leti clopidogrel (clop-l) 75 mg. Versus clopidogrel tablets sanofi plavix ® (clop-s) 75 mg. tablets administered at a daily dose for 7 days in healthy volunteers

Los pacientes sometidos a procedimientos de intervención coronaria percutánea, al igual que en pacientes con enfermedad coronaria, deben recibir en forma indefinida tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) y Clopidogrel. El desarrollo de nuevos productos a base de Clopidogrel a menores costos ayudan a evitar la discontinuación prematura de la terapia antiplaquetaria; entre estos productos desarrollados tenemos la marca Cravid® de Laboratorios LETI S.A.V. y esta debe comparar su efectividad e inocuidad con el patrón internacional de Clopidogrel marca Plavix® de Laboratorios Sanofi Aventis. Se realizó un estudio: prospectivo, comparativo, cruzado, aleatorizado, en voluntarios sanos. Cada grupo recibió 1 comprimido de Clopidogrel Leti, CLOP-L o Clopidogrel Sanofi, CLOP-S de 75 mg. en una sola dosis al día durante 7 días continuos. Después de un período de lavado de 7 días recibieron el segundo tratamiento. Se midió la agregación plaquetaria al inicio de cada período y a los 7 días de tratamiento mediante agregometría óptica, con un agregómetro Óptico Modelo 490-2D marca Cronolog, con sistema de autocalibración que trabajó con plasma rico en plaquetas. Lectura 0-100% de paso de luz. En ambos grupos se produjo un descenso importante en la agregabilidad plaquetaria a los 7 días de tratamiento de más del 50 % independiente del reactivo de ADP (Helena y Cronolog) utilizado para agregar (P < 0.05). La relación de las medias e IC del porcentaje de agregación obtenida con las dos diferentes marcas comerciales de ADP se encontraron entre el 80 y 125%, por lo cual se concluye que ambas marcas de Clopidrogrel son bioequivalentes y por lo tanto, son perfectamente intercambiables

The undergoing percutaneous coronary intervention procedures, as in patients with coronary disease should receive treatment indefinitely with acetylsalicylic acid (ASA) and Clopidogrel. Developing new products based on lower costs clopidogrel to help prevent premature discontinuation of antiplatelet therapy, among these products we have developed the brand Cravid® of LETI S,A.V. Laboratories® and this should compare their effectiveness and safety with the international standard Clopidogrel brand Plavix® of Sanofi Aventis Laboratories. We conducted a study: a prospective, comparative, cross-randomized, in healthy volunteers. Each group received 1 tablet of Clopidogrel Leti, CLO-L or Clopidogrel Sanofi-LCLOP-S 75 mg. in a single dose daily for 7 days. Followed for 7 day-washout period before administration of second treatment. Platelet aggregation was measured at the beginning of each period and 7 days of treatment by agregometría optics. With a agregómetro Optical Model 490-2D. In both groups there was a decrease in platelets add to the 7 days of treatment for more than 50% independent of the reagent ADP (Helena and cronolog) used to add (P <0.05). The mean and CI at 90%, obtained with two different trademarks of ADP were between 80 and 125%, which was concluded that both brands are bioequivalent and are therefore perfectly interchangeable

Efeito analgésico local do tramadol em modelo de dor provocada por formalina em ratos / Local effect of tramadol on formalin evoked flinching behavior in rats / Efecto analgésico local del tramadol en modelo de dolor provocado por formalina en ratones

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O cloridrato de tramadol é um fármaco analgésico de ação central, utilizado no tratamento de dores moderadas e intensas. Foi demonstrado efeito analgésico local do tramadol, mas seu mecanismo de ação não foi estabelecido. MÉTODO: Estudou-se o efeito da administração local, sistêmica e por bloqueio de nervo periférico do tramadol sobre o comportamento de elevação da pata gerado pela injeção de 50 µL de formalina a 1 por cento na região dorsal da pata de ratos. O número de elevações da pata foi observado pelo período de 60 minutos. RESULTADOS: A administração local de tramadol em concentrações maiores (2,5 e 5 mg) levou ao bloqueio praticamente completo do comportamento de elevação da pata durante todo o teste. A administração sistêmica e por bloqueio de nervo periférico não afetou o comportamento de elevação da pata na fase I e diminuiu parcialmente na fase II. CONCLUSÕES: O tramadol apresentou efeito analgésico local no modelo de comportamento de elevações da pata com formalina, que é diferente de sua ação central. Esse efeito, nesse modelo, não parece ser ligado a efeito anestésico local.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Tramadol hydrochloride is known as a centrally acting analgesic drug, used for the treatment of moderate to severe pain. A local analgesic effect has been demonstrated, but its mechanism of action remains unclear. METHODS: In this study, we examined the effect of local, systemic and nerve block tramadol on the nociceptive flinching behavior elicited by injection of 50 µL of 1 percent formalin into the dorsal region of hind paw of rats. Nociceptive flinching behavior was observed for 60 minutes. RESULTS: Local tramadol in higher concentrations (2.5 and 5mg) almost eliminated flinching behavior during the entire test. Systemic and neural block tramadol did not affect flinching behavior in phase I and partially decreased it in phase II. CONCLUSIONS: Tramadol presented a local analgesic effect in formalin nociceptive flinching behavior that is different from its central analgesic effect. This analgesic effect, in this model, seems not to be linked to a local anesthetic like effect.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El clorhidrato de tramadol es un fármaco analgésico de acción central, utilizado en el tratamiento de dolores moderados e intensos. Quedó demostrado un efecto analgésico local del tramadol, pero su mecanismo de acción no fue establecido. MÉTODO: Se estudió el efecto de la administración local, sistémica y por bloqueo de nervio periférico del tramadol sobre el comportamiento de elevación de la pata generado por la inyección de 50 µL de formalina a 1 por ciento en la región dorsal de la pata de los ratones. El número de elevaciones de la pata fue observado durante 60 minutos. RESULTADOS: La administración local de tramadol en concentraciones mayores (2,5 y 5 mg) conllevó al bloqueo prácticamente completo del comportamiento de elevación de la pata durante todo el test. La administración sistémica y por bloqueo de nervio periférico, no afectó el comportamiento de elevación de la pata en la fase I y se redujo parcialmente en la fase II. CONCLUSIONES: El tramadol presentó un efecto analgésico local en el modelo de comportamiento de elevaciones de la pata con formalina, que es diferente de su acción central. Ese efecto, en ese modelo, no parece estar vinculado al efecto anestésico local.

Bioequivalence studies: relevance for veterinary medicine / Estudos de bioequivalência: importância para Medicina Veterinária

Bioequivalence (BE) studies are scientific methods that allow comparison of different medicinal products containing the same active substance, or different batches of the same medicinal products or, ina broad sense, different routes of administration of the same product. Actually, legislation on generic drugs and bioequivalence only exist in Brazil for drugs intended for human purposes. In the field of Veterinary Medicine, BE is being used in many countries as part of the necessary requirements for registration of animal health products,i.e., to provide efficacy and safety animal data and to allow consumers safety; indeed, they also assure the quality of the food derived from treated animals. The present manuscript was designed to review and discuss BE; for that, it was divided into three major parts: 1-understanding bioequivalence: importance of BE studies for animal and human health; 2- type of BE studies included; 3- general consideration on experimental design involved o BE studies.

Os estudos de Bioequivalência (BE) são utilizados para a comparação de diferentes produtos farmacêuticos que contêm o mesmo princípio ativo, de diferentes lotes de um mesmo produto ou, ainda e de uma maneira ampla, de diferentes vias deadministração de um mesmo medicamento. No Brasil dos dias de hoje, encontramos legislações sobre medicamentos genéricos e bioequivalência apenas na área de Medicina Humana. No campo da Medicina Veterinária, os testes de BE têm sido considerados,em muitos países, como requerimentos necessários para o registro de produtos destinados aos animais visto que eles asseguram, ao mesmo tempo, a eficácia do produto, a saúde dos animais tratados e a qualidade dos alimentos provenientes desses animais. O presente trabalho faz uma revisão crítica sobre BE. Para tanto, o assunto foi dividido em três grandes partes: 1- Entendendo a bioequivalência: importância de estudos de BE para a saúde animal e humana; 2- tipos de estudos de BE; 3- considerações gerais sobre delineamentos experimentais que envolvam estudos de bioequivalência.

Ácidos aril-2-propiónicos o profenos: [revisión] / Acid-2-aryl propionic or profens: [review]

Los ácidos aril-2-propiónicos o profenos constituyen un grupo de medicamentos antiinflamatorios que tienen como característica estructural un carbono asimétrico que les permite existir bajo la forma de dos enantiómeros R-(-) y S-(+). Los enantiómeros pueden diferir ampliamente en sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas. La enantioselectividad es un aspecto importante en su acción inhibitoria sobre la ciclooxigenasa, pues el enantiómero-S es el único activo. Dependiendo del ácido aril-2-propiónico, el enantiómero-R inducido puede servir de sustrato al proceso de inversión quiral y a otras vías metabólicas alternativas, formar acilglucurónidos potencialmente reactivos, formar tioésteres con coenzima A y ser incorporados en glicerolípidos interfeririendo con el metabolismo lipídico y/o procesos de la membrana biológica, apareciendo así como potenciales vías toxicológicas. El proceso de inversión quiral, permite la transformación de un enantiómero en otro, proceso que repercute desde el punto de vista terapéutico. La tendencia actual es investigar las implicaciones biológicas de cada enantiómero, con el objetivo de ejercer un uso terapéutico racional de la forma enantiomérica activa o del racemato y de evitar consecuencias toxicológicas.

Aryl-2-propionic acids are a group of anti-inflammatory drugs that have as structural characteristic an asymetric carbon. This allows them to exist under the form of two enantiomers R-(-) and S-(+). Enantiomers can differ extensively in their pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Enantioselectivity is an important aspect in their inhibitory activity on cyclooxigenase, since only the S enantiomer is active. Depending on the aryl-2-propionic acid, the induced R-enantiomer can serve as substrate to the process of chiral inversion and to other alternative metabolic routes, form potentially reactive acylglucuronides, form thioesters with coenzyme A and be incorporated in glycerolipids. These compounds can interfere with the lipidic metabolism and with processes of the biological membrane and so appear as potentially toxicological routes. The chiral inversión process of an enantiomer into another has consequences from the therapeutical point of view. The present tendency is to investigate the biological incidences of each enantiomer with the aim of using the active enantiomeric form or the racemic one in a rational therapeutic manner, thus avoiding toxicological consequences.